Аўтар / 1,2 Ху Жун 1 Хол барабан Барабан Песня Сюэчжы перад першым турам Цзіньсон 1 – Новы 1, 2
【Анатацыя】Барасілікатнае шкло з'яўляецца шырока выкарыстоўваным упаковачным матэрыялам і ёмістасцю для раствора ў фармацэўтычнай прамысловасці.Нягледзячы на тое, што яно мае характарыстыкі высокай устойлівасці, такія як гладкасць, устойлівасць да карозіі і зносу, іёны металаў і сіланольныя групы, якія змяшчаюцца ў боросиликатном шкле, усё яшчэ могуць узаемадзейнічаць з лекамі.Пры аналізе хімічных прэпаратаў метадам высокаэфектыўнай вадкаснай храматаграфіі (ВЭЖХ) тыповы флакон для ін'екцый - гэта боросиликатное шкло.Даследуючы ўплыў ВЭЖХ шкляных флаконаў трох марак на стабільнасць саліфенацына сукцыната, які з'яўляецца слабым шчолачным злучэннем, было ўстаноўлена, што ў шкляных флаконах, вырабленых рознымі вытворцамі, існуе адсорбцыя на шчолачныя прэпараты.Адсорбцыя была ў асноўным выклікана ўзаемадзеяннем пратанаванай амінагрупы і дысацыятыўнай сіланольнай групы, а прысутнасць сукцынату спрыяла гэтаму.Даданне салянай кіслаты можа дэсарбаваць прэпарат або даданне адпаведнай прапорцыі арганічных растваральнікаў можа прадухіліць адсорбцыю.Мэта гэтага дакумента - нагадаць прадпрыемствам, якія займаюцца тэсціраваннем наркотыкаў, звярнуць увагу на ўзаемадзеянне паміж шчолачнымі прэпаратамі і шклом, а таксама паменшыць адхіленні дадзеных і расследаванне адхіленняў, выкліканых адсутнасцю ведаў аб адсарбцыйных характарыстыках шкляных бутэлек у працэс аналізу наркотыкаў.
Ключавыя словы: солифенацина сукцинат, амінагрупа, ВЭЖХ шкляныя флаконы, адсорб
Шкло ў якасці ўпаковачнага матэрыялу мае такія перавагі, як гладкасць, лёгкае выдаленне і ўстойлівасць да карозіі. Карозія, зносаўстойлівасць, стабільнасць аб'ёму і іншыя перавагі, таму яно шырока выкарыстоўваецца ў фармацэўтычным прымяненні.Медыцынскае шкло дзеліцца на натрыева-кальцыевае шкло і боросиликатное шкло ў залежнасці ад розных кампанентаў, якія яно змяшчае.Сярод іх натрыева-вапнавае шкло змяшчае 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;боросиликатное шкло змяшчае 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O і K2O і 2%~4% Al2O3.Борасілікатнае шкло валодае выдатнай хімічнай устойлівасцю дзякуючы выкарыстанню B2O3 замест большасці Na2O і CaO
З-за яго навуковага характару, ён быў абраны ў якасці асноўнага кантэйнера для вадкага лекі.Тым не менш, боросиликоновое шкло, нават з яго высокай устойлівасцю, усё яшчэ можа ўзаемадзейнічаць з лекамі. Існуюць чатыры агульныя механізмы рэакцыі, апісаныя ніжэй [1]:
1)Іённы абмен: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ у шкле падвяргаюцца іённаму абмену з H3O+ у растворы, і адбываецца рэакцыя паміж абмененымі іонамі і лекавым сродкам;
2)Растварэнне шкла: фасфат, оксалат, цытраты і тартраты паскараюць растварэнне шкла і выклікаюць сіліцыды.і Al3+ вылучаецца ў раствор;
3) Карозія: ЭДТА, якая прысутнічае ў растворы лекі (ЭДТА), можа ўтвараць комплекс з двухвалентнымі іёнамі або трохвалентнымі іёнамі ў шкле
4) Адсорбцыя: на паверхні шкла ёсць разарваная сувязь Si-O, якая можа адсарбаваць H+
Утварэнне OH- можа ўтвараць вадародныя сувязі з пэўнымі групамі ў лекавым сродку, у выніку чаго прэпарат адсарбуецца на паверхні шкла.
Большасць хімічных рэчываў утрымліваюць слабаасноўныя амінагрупы. Пры аналізе хімічных прэпаратаў з дапамогай высокаэфектыўнай вадкаснай храматаграфіі (ВЭЖХ) звычайна выкарыстоўваецца флакон з аўтаматычным пробоотборником ВЭЖХ, выраблены з боросиликатного шкла, і прысутнасць SiO- на паверхні шкла будзе ўзаемадзейнічаць з пратаніраванай амінагрупай. , у выніку чаго шчыльнасць прэпарата зніжаецца, вынікі аналізу будуць недакладнымі, і лабараторны OOS (Out of Specification).У гэтым дакладзе ў якасці аб'екта даследавання выкарыстоўваецца слабы асноўны (pKa складае 8,88[2]) прэпарат саліфенацыну сукцынат (структурная формула паказана на малюнку 1), а таксама ўплыў некалькіх флаконаў з бурштынавага боросиликатного шкла на рынку на аналіз лекаў. даследуецца., і з аналітычнага пункту гледжання знайсці рашэнне адсорбцыі такіх лекаў на шкле.
1.Тэставая частка
1.1Матэрыялы і абсталяванне для доследаў
1.1.1 Абсталяванне: Agilent High Efficiency з УФ-дэтэктарам
Вадкасная храматаграфія
1.1.2 Эксперыментальныя матэрыялы: API саліфенацыну сукцынату быў выраблены Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Індыя).Стандарт саліфенацыну (99,9% чысціні) быў набыты ў USP.Дыгідрафасфат калію ARgrade, трыэтыламін і фосфарная кіслата былі набыты ў China Xilong Technology Co., Ltd. Метанол і ацэтанітрыл (абодва класа ВЭЖХ) былі набыты ў Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Поліпрапіленавыя (PP) бутэлькі былі набыты ў ThermoScientific (ЗША) , і шкляныя бутэлькі для ВЭЖХ аб'ёмам 2 мл былі набыты ў Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. і Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (Ніжэй выкарыстоўваюцца A, B, C прадставіць розныя крыніцы шкляных флаконаў адпаведна).
1.2 Метад аналізу ВЭЖХ
1.2.1 Саліфенацыну сукцынат і свабоднае падстава саліфенацыну: храматаграфічная калонка isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 мм × 100 мм, 3 мкм.З фасфатным буферам (узважыць 4,1 г дигидрофосфата калію, узважыць 2 мл триэтиламина, дадаць яго ў 1 л звышчыстай вады, змяшаць да растварэння, выкарыстоўваць фосфарную кіслату (pH даводзяць да 2,5) - ацэтанітрыл - метанол (40:30:30) у якасці рухомай фазы,
Малюнак 1. Структурная формула саліфенацыну сукцыната
Малюнак 2. Параўнанне плошчаў пікаў аднаго і таго ж раствора саліфенацыну сукцынату ў поліпрапіленавых і шкляных флаконах трох вытворцаў A, B і C
тэмпература калонкі была 30°C, хуткасць патоку - 1,0 мл/мін, аб'ём ін'екцыі - 50 мл, даўжыня хвалі выяўлення - 220 нм.
1.2.2 Узор бурштынавай кіслаты: выкарыстанне YMC-PACK ODS-A 4,6 мм × 150 мм, 3 мкм калонкі, 0,03 моль/л фасфатнага буфера (даведзены да pH 3,2 з дапамогай фосфарнай кіслаты)-метанол (92:8) у якасці рухомай фазы, струмень хуткасць 1,0 мл/мін, тэмпература калонкі 55 °C, аб'ём ін'екцыі 90 мл.Храматаграмы былі атрыманы пры 204 нм.
1.3 Метад аналізу ІСП-МС
Элементы ў растворы былі прааналізаваны з дапамогай сістэмы Agilent 7800 ICP-MS, рэжым аналізу быў у рэжыме He (4,3 мл/мін), радыёчастотная магутнасць была 1550 Вт, хуткасць патоку газу ў плазме была 15 л/мін, а хуткасць патоку газу-носьбіта складала 1,07 мл/мін.Тэмпература туману ў памяшканні складала 2°C, хуткасць пад'ёму/стабілізацыі перистальтической помпы - 0,3/0,1 аб/с, час стабілізацыі ўзору - 35 с, час пад'ёму - 45 с, глыбіня збору - 8 мм.
Падрыхтоўка пробы
Раствор солифенацина сукцината: рыхтуецца на звышчыстай вадзе, канцэнтрацыя 0,011 мг / мл.
1.4.2 Раствор бурштынавай кіслаты: рыхтуецца на звышчыстай вадзе, канцэнтрацыя 1 мг/мл.
1.4.3. Раствор саліфенацыну: раствараюць саліфенацыну сукцынат у вадзе, дадаюць карбанат натрыю, а пасля змены колеру раствора з бескаляровага на малочна-белы дадаюць этилацетат.Затым этилацетатный пласт аддзяляюць і растваральнік выпарваюць з атрыманнем саліфенацыну.Растворыце адпаведную колькасць саліфенацыну ў этаноле (у канчатковым растворы этанол складае 5 %), а затым развядзіце вадой, каб прыгатаваць раствор з канцэнтрацыяй 0,008 мг/мл саліфенацыну (раствор саліфенацыну сукцыната змяшчаецца ў такім жа растворы, што і саліфенацын канцэнтрацыя).
Вынікі і абмеркаванне
···················································· ··
2.1 Адсарбцыйная здольнасць флаконаў ВЭЖХ розных марак
Разліце адзін і той жа водны раствор саліфенацыну сукцынату ў ПП-флаконы і 3 маркі флаконаў з аўтаматычным пробоотборником праз пэўныя інтэрвалы ўводзілі ў адно і тое ж асяроддзе, а таксама запісвалі плошчу піка галоўнага піка.З вынікаў на малюнку 2 відаць, што плошча пікаў флаконаў з РР стабільная і практычна не змяняецца праз 44 гадзіны. У той час як плошчы пікаў трох марак шкляных флаконаў праз 0 гадзін былі менш, чым у флаконаў з РР , і плошча піка працягвае змяншацца падчас захоўвання.
Малюнак 3 Змены ў плошчах пікаў саліфенацыну, бурштынавай кіслаты і водных раствораў саліфенацыну сукцынату, якія захоўваюцца ў шкляных і поліпрапіленавых флаконах
Для далейшага вывучэння гэтай з'явы саліфенацын, сукцынатная кіслата, водныя растворы саліфенацынавай кіслаты і сукцынату ў шкляных флаконах бутэлек Band PP вытворцы, каб даследаваць змяненне плошчы піку з часам, і ў той жа час шкляны
Тры растворы ў флаконах былі індуктыўна звязаны з дапамогай мас-спектрометра Agilent 7800 ICP-MSPlasma для элементнага аналізу.Дадзеныя на малюнку 3 паказваюць, што флаконы inGlass у водным асяроддзі не адсарбуюць бурштынавую кіслату, але адсарбуюць аснову без саліфенацыну і сукцынат саліфенацыну.Шкляныя флаконы адсарбуе сукцинат.Ступень linacin мацней, чым солифенацина вольнага падставы, у пачатковы момантSolifenacin сукцинат і solifenacin вольнага падставы ў шкляных флаконах.Каэфіцыенты плошчаў пікаў раствораў, якія змяшчаюцца ў ПП-бутэльках, складалі 0,94 і 0,98 адпаведна.
Звычайна лічыцца, што паверхня сілікатнага шкла можа паглынаць некаторую колькасць вады, якая злучаецца з Si4+ у выглядзе груп OH, утвараючы сіланольныя групы. У складзе аксіднага шкла полівалентныя іёны практычна не могуць рухацца, але шчолачны метал (напрыклад, Na+) і іёны шчолачназямельных металаў (напрыклад, Ca2+) могуць рухацца, калі дазваляюць умовы, асабліва іёны шчолачных металаў лёгка цякуць, могуць абменьвацца з H+, адсарбаваным на паверхні шкла, і пераходзіць на паверхню шкла з адукацыяй сіланольных груп [3-4].Такім чынам, павелічэнне канцэнтрацыі H+ можа спрыяць іённаму абмену для павелічэння сіланольных груп на паверхні шкла.па табл.1 відаць, што ўтрыманне B, Na і Ca ў растворы вар'іруецца ад высокага да нізкага.гэта бурштынавая кіслата, саліфенацыну сукцынат і саліфенацын.
узор B (мкг/л) Na (мкг/л) Ca (мкг/л) Al (мкг/л) Si (мкг/л) Fe (мкг/л)
вада 2150 3260 20 Без выяўлення 1280 4520
Раствор бурштынавай кіслаты 3380 5570 400 429 1450 139720
Раствор саліфенацыну сукцынату 2656 5130 380 Няма выяўлення 2250 2010
раствор саліфенацыну 1834 2860 200 Не выяўлена 2460 Не выяўлена
Табліца 1 Элементныя канцэнтрацыі водных раствораў саліфенацыну сукцынату, саліфенацыну і бурштынавай кіслаты пры захоўванні ў шкляных флаконах на працягу 8 сутак.
Акрамя таго, з дадзеных у табліцы 2 відаць, што пасля захоўвання ў шкляных бутэльках на працягу 24 гадзін pH растворанай вадкасці падвысіўся.Гэта з'ява вельмі блізкая да вышэйзгаданай тэорыі
№ флакона Хуткасць аднаўлення пасля захоўвання ў шкле на працягу 71 гадзіны
(%) Хуткасць аднаўлення пасля карэкціроўкі PH
Флакон 1 97,07 100,35
Флакон 2 98,03 100,87
Флакон 3 87,98 101,12
Флакон 4 96,96 100,82
Флакон 5 98,86 100,57
Флакон 6 92,52 100,88
Флакон 7 96,97 100,76
Флакон 8 98,22 101,37
Флакон 9 97,78 101,31
Табліца 3 Сітуацыя дэсорбцыі саліфенацыну сукцыната пасля дадання кіслаты
Паколькі Si-OH на паверхні шкла можа дысацыяваць на SiO-[5] паміж рн 2~12, у той час як саліфенацын адбываецца N у кіслай асяроддзі Пратанаванне (вымеранае рн воднага раствора саліфенацыну сукцыната складае 5,34, значэнне рн саліфенацыну раствор складае 5,80), а розніца паміж двума гідрафільнымі ўзаемадзеяннямі прыводзіць да адсорбцыі лекавага сродку на паверхні шкла (мал. 3), саліфенацын з часам адсарбуецца ўсё больш і больш.
Акрамя таго, Бэкан і Рэггон [6] таксама выявілі, што ў нейтральным растворы гидроксикислоты з гідраксільнай групай у становішчы адносна карбаксільнай групы Солевыя растворы могуць здабываць акіслены крэмній.У малекулярнай структуры саліфенацыну сукцынату існуе гідраксільная група адносна становішча карбаксілата, якая будзе атакаваць шкло, SiO2 здабываецца, і шкло разбураецца.Такім чынам, пасля адукацыі солі з бурштынавай кіслатой адсорбцыя солифенацина ў вадзе яшчэ больш відавочная.
2.2 Метады прадухілення адсорбцыі
Час захоўвання pH
0 гадзін 5.50
24 гадзіны 6.29
48 гадзін 6.24
Табліца 2 Змены рн водных раствораў солифенацина сукцината ў шкляных флаконах
Нягледзячы на тое, што флаконы РР не адсарбуюць саліфенацыну сукцынат, падчас захоўвання раствора ў флаконе РР утвараюцца іншыя пікі прымешак, і падаўжэнне часу захоўвання паступова павялічвае плошчу піку прымешак, што выклікае перашкоды для выяўлення асноўнага піка. .
Такім чынам, неабходна вывучыць метад, які можа прадухіліць адсорбцыю шкла.
Вазьміце 1,5 мл воднага раствора солифенацина сукцината ў шкляны флакон.Пасля размяшчэння ў растворы на 71 гадзіну хуткасць аднаўлення была нізкай.Дадайце 0,1 М салянай кіслаты, адрэгулюйце рн прыблізна да 2,3, зыходзячы з даных у табліцы 3. Відаць, што ўсе хуткасці аднаўлення вярнуліся да нармальных узроўняў, што паказвае на тое, што рэакцыя адсорбцыі і захоўвання можа быць інгібіравана пры больш нізкім рн.
Іншы спосаб - паменшыць адсорбцыю шляхам дадання арганічных растваральнікаў.Рыхтуюць 10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, ацэтанітрыл у канцэнтрацыі 0,01 мг / мл у вадкасці Солифенацина сукцината.Вышэйпаказаныя рашэнні былі змешчаны ў шкляныя флаконы і флаконы з поліпрапілену адпаведна.Пры пакаёвай тэмпературы яго стабільнасць была вывучана паказвае.Даследаванне паказала, што занадта мала арганічнага растваральніка не можа прадухіліць адсорбцыю, у той час як у арганічным растваральніку занадта шмат растваральніка прывядзе да ненармальнай формы піка галоўнага піка з-за эфекту растваральніка.Толькі ўмераныя арганічныя растваральнікі могуць быць дададзены для эфектыўнага прадухілення бурштынавай кіслаты Саліфенацын адсарбуецца на шкле, дадайце 50% метанолу або этанолу або 30% ~ 50% ацэтанітрылу, каб пераадолець слабое ўзаемадзеянне паміж прэпаратам і паверхняй флакона.
ПП флаконы Шкляныя флаконы Шкляныя флаконы Шкляныя флаконы Шкляныя флаконы
Тэрмін захоўвання 0 гадзін 0 гадзін 9,5 гадзін 17 гадзін 48 гадзін
30% ацэтанітрыл 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% ацэтанітрыл 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% ізапрапанол 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% этанол 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% метанол 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Табліца 4. Уплыў розных арганічных растваральнікаў на адсорбцыю шкляных бутэлек
што саліфенацыну сукцынат пераважна захоўваецца ў растворы.Табліца 4 нумары
Было паказана, што калі солифенацина сукцинат захоўваецца ў шкляных флаконах, выкарыстаюць
Пасля развядзення раствора арганічнага растваральніка з прыведзенага вышэй прыкладу сукцынат змяшчаецца ў шкляныя флаконы.Плошча піка лінацыну на працягу 48 гадзін такая ж, як і плошча піка флакона РР праз 0 гадзін.Паміж 0,98 і 1,02 даныя стабільныя.
3.0 выснова:
Розныя маркі шкляных флаконаў для слабаасноўнага злучэння бурштынавай кіслаты Саліфенацын будуць вырабляць розную ступень адсорбцыі, адсорбцыя ў асноўным выклікана ўзаемадзеяннем пратаніраваных амінагруп са свабоднымі сіланальнымі групамі.Такім чынам, гэты артыкул нагадвае кампаніям, якія займаюцца тэставаннем лекаў, што падчас захоўвання вадкасці або аналізу не забудзьцеся звярнуць увагу на страту лекаў, адпаведны рн растваральніка або рн адпаведнага разбаўляльніка можна даследаваць загадзя.Прыкладам для арганічных растваральнікаў з'яўляецца пазбяганне ўзаемадзеяння паміж асноўнымі лекамі і шклом, каб паменшыць зрушэнне даных падчас аналізу лекаў і выніковае зрушэнне пры расследаванні.
[1] Нэма С., Людвіг Дж.Фармацэўтычныя лекавыя формы - парэнтэральныя прэпараты: том 3: нарматыўная база, валідацыя і будучыня.3-е выд.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Эль-Шамі ТМ.Хімічная трываласць шкла K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] Эль-Шамі ТМ.Стадыя, якая вызначае хуткасць у расщелачивании сілікатнага шкла.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Уплыў рн і іённай сілы на IgG адсорбцыі tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78 (2): 239-
[6] Бэкан ФР, Рэггон ФК.Прасоўванне Attack on Glass і Silica ад Citrateand
Іншыя аніёны ў нейтральным растворы.J AM
Малюнак 4. Узаемадзеянне паміж пратанаванай амінагрупай саліфенацыну і дысацыяванымі сіланольнымі групамі на паверхні шкла
Час размяшчэння: 26 мая 2022 г